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黄褐斑研究新进展
——黄褐斑的非光电治疗新进展
特
邀
嘉
宾
许阳
医院
（南京医院）皮肤科
副主任医师副教授硕士生导师
许阳
我要给大家分享的内容是关于黄褐斑的非光电治疗在年的新进展。
年关于黄褐斑目前现有的文献，主要是关于以下这些方面的。
第一个是关于防晒行为的调查横断面的研究。接下来是关于氨甲环酸这个药，我们称之为“多栖”的氨甲环酸，它在我们皮肤科医生当中是一个非常明星的药物，它是一个多栖的、多种方法都可以使用的药物。再接下来是关于化学换肤方面临床研究的进展，以及新的透皮技术、新的理论和一些假说的提出。
01
防晒行为
首先来看一看关于防晒行为，年有什么样的研究进展？
这是年发表在JAAD上面的一篇研究，在个人当中进行了一个很大规模的横断面的研究。这个研究主要在一些色素沉着性疾病的人群当中开展，而这其中一共有人最终完成了这项研究。
这人当中，有例是黄褐斑患者。这些患者当中发现有51.32%的人，在生活中会注意到使用防晒霜。而在日常生活当中，会在日光之下寻求一些遮挡的，大概的比率是52.4%。平素有一些戴帽子习惯的，大概占到的比例只有42.86%。
这样的人群使用防晒霜的概率，是高于一些雀斑人群的。但其实总体来看，这样的数据并不是特别理想，意味着只有一半的黄褐斑患者，会在日常生活当中使用防晒霜，而且这个防晒霜也就是我们常用的，只有防UVA以及UVB的功效。寻求遮挡的人，也就是说除了防紫外线以外，还有意识地去避开“可见光”的，这个比例也只有一半左右。
上篇中袁超教授提到了，对于蓝光，尤其可见光当中的蓝光其实对我们皮肤的色素层有着非常重要的作用。我正好是看到一篇这样的文献，年的JAAD上面发表了这样一篇文章，发现其实黑素细胞上是有一些光的感受器的，能直接感受到蓝光而促进色素沉着。
所以无论是UVA、UVB还是可见光中的蓝光，其实对于黄褐斑的形成都是有一定的影响的。也就是说，平素医生除了要告诉黄褐斑患者在日常生活当中需要使用防晒剂以外，还要特别注意防“可见光”。要尽可能在日晒之下戴帽子或者穿长袖，或寻求一些物理性的遮挡。这些可能比我们日常使用防晒霜更为重要。
02
“多栖”的氨甲环酸
接下来我们讲一讲关于氨甲环酸在黄褐斑治疗当中的一些应用。年到底有哪些新的文献出来？
年影响因子比较高的文献，JAAD上面发表了这样一篇文章。看到这篇文章的当时，我还比较兴奋的。
西方人群很少有口服氨甲环酸来治疗黄褐斑的。既往的一些文献，无论是从80年代日本的文献，一直到中国的、印度的、尼泊尔的，这么多年的文献都是亚洲人群的，也就是Fitzpatrick的皮肤分型Ⅲ到Ⅴ型的。在美国也出现了一些这样的用氨甲环酸口服来治疗黄褐斑的临床研究。
我非常兴奋的下载了全文以后再去看它，发现其实并不是在高加索人群中进行这样一个RCT研究的。为什么这个标题我写了“德州人民”口服氨甲环酸，因为其实这个受试者的人群是西班牙的后裔。
西班牙后裔和亚洲人群一样，这两种人群是比较好发黄褐斑的情况的。在这样的人群当中，由同样有中重度的黄褐斑的患者入组，分为两个组。治疗组以及对照组，治疗组的口服剂量跟常用的剂量是一致的，mgbid，同时加上防晒，疗程是三个月。对照组没有加口服药，它只是一个placebo安慰剂，同样加防晒行为，三个月以后，进行一个临床症状的评估。
在三个月疗程之后，又随访患者到第六个月，也就是前三个月有口服药，后三个月仅仅是防晒的行为。结果发现44例患者当中，有39例完成了整个的RCT研究，而且这当中没有不良反应的报告。
在前三个月，口服治疗组的MASI评分下降，也就是说临床治疗有效率是49%，而仅仅防晒行为也有18%的患者出现了一个改善。
当停药以后的第六个月，同样可以看到MASI评分也出现一定概率的下降。但是在口服药患者当中，和49%相比，其实是有一部分患者出现病情的反复的，改善率只有26%。而在防晒组当中，它的比例基本不变，还是19%左右。
通过这个研究，其实我们可以看到，在西班牙的后裔当中使用口服氨甲环酸mgbid，口服到三个月时候的临床的有效率基本跟亚洲人群相似。
这样的效果其实也会在后续的三个月当中出现一些病情的反复。单纯的防晒行为对于黄褐斑也有一定的治疗效果，无论是三个月或者是六个月，改善率大概都可能会接近到20%。由此可见，防晒行为对于黄褐斑也有一定的治疗的效果。
接下来的这篇文献是发表在澳大利亚皮肤病学上的，但受研究的人群是亚洲人群，是新加坡的一个研究者发表的文章。
在这个研究当中，对于一些顽固的病例，有25例女性以及两名男性，这里的“顽固病例”是怎么定义的呢？就是外用其他治疗超过了三个月仍然无效的。对这样的一些顽固患者加上了mgbid，氨甲环酸的口服，发现三个月后，MASI（黄褐斑的临床评分）改善的患者的基本比例占到了69%，而且没有任何不良反应的报告。以上是关于口服氨甲环酸治疗黄褐斑的两篇比较新的文献。
结合我们既往的关于口服氨甲环酸治疗黄褐斑的一些临床研究综合来看，无论是最早在日本年代的一些文章，到咱们中国年吴溯凡教授的报告，以及年孙秋宁教授的报告，包括在年在伊朗人群当中的研究，以及年JAAD发表的人的新加坡人当中的研究中，都可以总结发现，口服氨甲环酸对于黄褐斑患者在三个月的有效率基本在50%左右，而在六个月左右的有效率基本可以达到65%，高的可以到90%。
那么，为什么我们说，氨甲环酸是一个“多栖”的药物，是个明星药物呢？
这个研究就告诉我们，无论是口服氨甲环酸或者是皮下注射氨甲环酸都是有效的。
这个研究当中是一部分患者口服了mgbid氨甲环酸，而另一部分患者是皮下注射，每4个星期注射的剂量是4mg/ml，可以看到这个浓度并不是非常高。以往的一些文献当中报道的氨甲环酸浓度基本可以达到10-20mg/ml。同样这个研究发现，无论是口服或者皮下注射氨甲环酸对黄褐斑来讲都是有效的。
另外有研究将口服氨甲环酸和其他的一些药物联用。这篇文献报道口服氨甲环酸和4%的氢醌联合使用，总体疗程三个月以后的这个临床治疗效果明显优于4%的氢醌。
而这篇文献它只是采用了皮下注射氨甲环酸和2%氢醌每晚使用，进行了一个疗效对比。37例的患者一半侧脸是每晚使用一次2%的氢醌，而另一侧脸是每个月局部注射一次氨甲环酸。这个浓度采用的是mg/ml的氨甲环酸，一共注射三次，三个月以后发现皮下注射氨甲环酸的疗效是优于每晚使用2%氢醌的。
刚才的几篇文献都是提到的口服以及皮下注射氨甲环酸，而这篇文献报道的是，当采用5%的氨甲环酸，每天两次的外用和每晚一次2%氢醌的使用。然后发现这两组患者经过三个月以后，临床症状的评分都得到了改善，但是两组之间并没有特别的差异，疗效上没有差异，然后不良反应上这两组之间却有着差异。
2%的氢醌使用上，其中10%的患者当中出现了局部刺激的症状。其实这也是我们平素在临床工作当中比较担心的一个事情。这样一个比例基本还是贴合我们平素的临床观察的，也就是十个人外用氢醌后当中可能会有一个人局部会有一些刺激反应。我们后面会提到氢醌的局部刺激，它其实是有一定的分子机制在里头的。
这是一篇关于氨甲环酸的系统综述，是年刚刚发表的。它总结的文献没有把我们刚刚提到的年新发表的临床研究纳入进去。它主要综合的还是年之前的11项临床研究，总共涉及的受试者达到人，无论是口服或者注射或者外用，单用或是联合，氨甲环酸对于黄褐斑的治疗，临床都是有效的。
而对于氨甲环酸的机制，上篇袁超教授在讲黄褐斑发病机理的时候也提到了，目前关于氨甲环酸治疗黄褐斑的机制主要认为有四个方面。
第一，它通过抑制角质形成细胞、纤溶酶原以及黑素细胞这样一个轴，减少了黑素细胞酪氨酸酶的活性，减少了黑素颗粒的形成，以及抑制了黑素细胞的增殖。
第二方面认为氨甲环酸它抑制了内皮素的释放。
第三方面认为氨甲环酸减少了皮肤当中肥大细胞的浸润，而肥大细胞脱出来的很多颗粒，会导致黑素颗粒合成的增多，以及一些皮肤老化。
第四方面认为氨甲环酸和促进自噬会有一定的关系，也就是基础理论的研究认为氨甲环酸治疗黄褐斑可以从这四个方面去理解。
03
化学换肤
这部分给大家提到的是年一些新的研究内容，主要是临床研究的，关于化学换肤在黄褐斑当中的应用。
这当中涉及到了很多酸，有一些是我们临床常用的，也有一些也是我们用的并不是特别多的，我们一个一个来看。
在这项研究当中，同样是联合使用了两种酸，一个是20%的乙醇酸，另外是每天两次的20%的壬二酸，单用的对比研究。
20%的乙醇酸的使用方法是每三周一次，而这个20%的壬二酸是每天使用两次，12周以后进行对比，发现两种治疗方法均有一定的效果。
化学换肤当中的水杨酸也是我们非常常用的治疗方法。23名患者每隔一周，共四次外用30%的水杨酸，加上局部注射维C。另外一批患者只是单用水杨酸，八周以后进行MASI评分发现，单用外用的水杨酸联合使用局部注射维生素C和单水杨酸外用相比，总体疗效上并没有一定的差异，两者都是有效的。
加上维生素C注射以后，局部的灼痛感会比较明显，很多患者会有不适反应。也就是说联合使用并不优于单一治疗，也就是说30%的水杨酸，单一治疗对黄褐斑就可以了。
对于黄褐斑治疗当中，有个非常经典的老三联的方法，是氢醌+维a酸+激素。这个文献当中用到了一个新的三联配方，是20%的壬二酸+10%的间苯二酚+6%的植酸。这样一个联合的治疗与50%的乙醇酸进行了一个对比，发现随访到六个月的时候，两组患者之间均有一定比例的改善。也就说两种方法都是有效的。
这篇文献是研究了在一些特别顽固的黄褐斑患者当中，联合使用20%的甘醇酸和5%氢醌的疗效。发现这样一些特别顽固的病例，也就是说常规的异维a酸加上氢醌，治疗两个月无效的一些患者，当换到这个方案就是20%的甘醇酸加上5%的氢醌，治疗两个月以后全部是有效的，并且持续随访到半年没有看到明显的复发。也就是说对于顽固性的黄褐斑的治疗，可以考虑到20%的甘醇酸和5%氢醌的联合。
我们在常规临床工作当中，在使用氢醌的时候会非常的小心，会反复的关照患者，如果出现刺激反应一定要停。
年也有一篇最新的文献讲了氢醌为什么会出现局部的刺激，它跟TRPA1的激活有关系，咱们知道辣椒素是和TRPA1相关的。在玫瑰痤疮当中，可能会有TRPA1或者TRPA4的激活，而对于氢醌来讲，它的局部刺激和这种作用机理是一样的，它跟TRPA1的激活有关。
年还有一些新的文献，这个是在印度的色素病研究协会，他们发了一些研究的共识。包括了一些医学的管理、化学换肤以及激光，都有一些共识的发表，都是年新出来的。
可以看到，在这个治疗指南当中，提到一线的治疗还是以各种酸以及维A酸、氢醌的外用为主。
而在我们常规的临床工作当中，一般使用各种酸，包括果酸换肤、外用氢醌都是非常小心的，因为在3到5型的皮肤当中，容易出现炎症后的色沉。
一般我们不会首选化学剥脱法，而只是仅仅用于一些顽固的、常规治疗方法没有办法实施或者是没有特别明显疗效的一些患者。
这是印度发表的共识当中对于化学换肤的推荐。这当中乙醇酸是A类推荐的，其次是水杨酸以及乳酸等，排在第一位的还是乙醇酸。
前面有很多临床研究，都是关于化学换肤的，各种酸用于黄褐斑的治疗，临床在使用的时候一定是要非常小心，不是作为一线的首选治疗方案。
04
辅助透皮技术
接下来跟大家聊的是关于辅助透皮的技术。咱们知道有很多的黄褐斑的治疗药物，比如氨甲环酸，是水溶性的，当外用的时候，它的透皮吸收度越高，自然疗效可能会越好。那么怎样增加这样水溶性药物或者其他药物的透皮吸收呢？有一些辅助透皮的技术和药物结合起来的方面，在年也出现了一些新的文献。
这个研究，选择了六例顽固性黄褐斑患者。顽固性黄褐斑的定义：病史5年，3种以上的治疗方法用了以后，即使包括Tri-luma的外用，患者病情仍然在反复。
这样的六例患者在治疗前以及治疗后第30天采用了两次微针治疗，针的长度是1.5mm，也就是可以伸到真皮了。在微针治疗以后，患者每天外用Tri-luma配方，也就是维甲酸+激素+氢醌，并且进行一个广谱的防晒，在不同的时期进行了随访。
结果显示，这样的一些患者，即使只是仅仅两次的微针治疗，加上Tri-luma外用加上广谱的防晒，45天以后的MASI评分下降了70%，说明有非常好的疗效。
并且进行了组织病理学的分析，可以看到在组织病理学上，无论是天狼星红染色，还是Masson染色，还是基底膜的染色，可以看到棘层增厚，色素减少，真皮上部胶原增多，以及基底膜带损伤的修复。
接下来这篇文献是我和周教授所在小组发表的一篇文章，我们采用的是纳米微针联合使用氨甲环酸以及氨甲环酸单侧外用，进行了一个半脸对照研究。
在30例患者当中，28例完成了研究。发现，经过三个月以后联合使用，微针促进了氨甲环酸的透皮吸收，联合使用的效果优于单外用氨甲环酸。
这篇文章使用的辅助透皮技术是水氧治疗，也就是我们常说的无针水光，通过m/s喷射速度，把药物喷射到皮肤当中去，它采用的药物是GHR配方。
GHR配方原先是用在抗老化方面的。这里的主要成分是含酮的一些抗老化成分，以及透明质酸、红景天提取物、氨甲环酸、葡聚糖这类的原先用于抗老化治疗的配方，通过无针水光进行注射，八周以后发现，无论是皮肤的黑素指数以及红斑指数都出现了明显的下降。
其实结合上篇袁超教授所提到的，黄褐斑它是不是真的就是一种光老化的表现呢？为什么我们在抗老化治疗过程当中，对于黄褐斑也有一定的改善的效果呢？包括我们常说的壬二酸。虽然壬二酸可以用在色素性疾病的治疗过程当中，但它本身也具有一定的抗老化的效果，是不是这之间会有一定的联系，我想还需要更多的研究去证实。
回到刚才这篇文献，水氧治疗加抗老化的配方治疗以后同样进行了组织病理学的分析，八周下来可以看到真皮当中的胶原明显的增多，尤其以Ⅰ型前胶原增多为主，同样Ⅳ型胶原也是多的，基底细胞、干细胞的特性标记也出现了明显的表达的增加。
也就是说皮肤其实会有一个所谓的再生、活化的过程，无论是色素的改善以及皮肤里面胶原的增多，其实也是一个老化改善的过程。
05
新理论、新药物
最后给大家提一个就是也有发表在MedicalHypothesis上面提到了有一个所谓的新的治病药物的理论的出现，当然这个药还没有真正出来，只是有人提了这么一个假说。
这个假说提到了，既然在黄褐斑当中雌激素受体表达是增高的，同样VEGF的表达，也就是跟血管生成相关的因子的表达也是增高的。那为什么不把抗雌激素和抗VEGF结合在一起做一个药呢？
它就提到了将它莫西芬加上一些抗VEGF的单抗，比如说贝伐单抗或兰尼单抗，把它们做在一起，做成一个抗黄褐斑的外用药物。当然这个文章发表出来只是一个假说，还没有真正的药物出现，但不妨也是给我们提供了一个新的治疗思路的可能性。
06
小结
最后简单做一个小结，对于黄褐斑年到底有哪些非光电治疗方面的进展？主要集中在几个方面;
第一个对于防晒行为的调查。也就是对于这样的人群中50%左右的人的防晒是做到合格的。仍然有50%需要我们医生更多的去努力。
第二，对于氨甲环酸来讲，它本身是一个非常多栖的药物，无论是口服注射外用，都有一定的效果。
第三，化学剥脱在黄褐斑治疗过程当中的使用需要非常的谨慎。在亚洲人群当中它不是一个一线的治疗，它应该更多用在一些特别顽固的病例当中。
其他还有还有一些多种手段，包括微针、水氧治疗、透皮技术的使用，对于很多药物的透皮吸收来讲非常的有用。
爱美专家介绍
许阳
医院
（南京医院）皮肤科
博士副主任医师副教授硕士生导师
美国密歇根大学皮肤科访学经历。主要从事损美相关皮肤病的临床、科研工作。
现任中国皮肤科医师协会全国青年委员
中华医学会医学美学与美容学分会美容皮肤学组委员
中国整形美容协会激光美容分会青年委员
江苏省整形美容协会皮肤美容学组副主任委员
主持国家、省级等科研基金项目5项，近十年以第一或通讯作者发表SCI论文11篇，参编皮肤科专著4部。获年中国皮肤科优秀中青年医师奖，参与获中华医学科技进步奖三等奖、江苏省中医药科学技术奖三等奖各一项。
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